La presencia de una muy baja disminución en la concentración sérica de T4 en la ausencia de factores que pueden disminuir la T4 y signos que coincidan con hipotiroidismo serán suficiente evidencia para el diagnóstico. Una mayor investigación se requerirá en aquellos perros con signos cuestionables y una concentración hormonal borderline. La hormona liberadora (TRH) ha sido evaluada como agente estimulador de la función tiroidea. La inyección de TRH causa aumento de la tirotropina (TSH) con la resultante liberación de T4 y T3. El test de estimulación con TRH es de limitada utilidad. La determinación de la T4 libre provee un índice de la función tiroidea. Aunque la T4 puede ser afectada en el síndrome del eutiroideo enfermo, la evaluación de T4 libre en conjunción con la T4 total reduce el diagnóstico de hipotiroidismo falso positivo en aproximadamente 15% de los animales.
La determinación de la concentración de TSH endógena se ha podido poner en práctica últimamente. En el hipotiroidismo primario, la glándula pituitaria produce altas concentraciones de TSH como respuesta a bajas concentraciones sistémicas de T4 y T3. Desde luego altas concentraciones de TSH en un paciente con bajos niveles de T4 y signos de hipotiroidismo deberán indicar que el paciente tiene hipotiroidismo primario. El cronometraje de la función tiroidea es crítica en pacientes enfermos, debido a que un aumento en la concentración de TSH puede ser vista como un fenómeno de rebote durante la fase de recuperación de una enfermedad no tiroidea en un momento en donde la concentración de T4 esta aún disminuida. No se ha observado que el hiperadrenocorticismo cause una elevación en el nivel de TSH, pero en cambio la concentración de TSH es baja o normal. Una combinación de determinación de TSH sérica, T4 total y T4 libre mejora la certeza en el diagnóstico.
Otra forma práctica es la administración de T4 en busca de la respuesta clínica. Así puede verse que los animales afectados mejoran su actividad a los 10 días de iniciada la suplementación mientras que el crecimiento del pelo tarda 4-6 meses. Si todos los signos clínicos mejoran y luego regresan después de suspender la hormona, el perro probablemente sea un hipotiroideo.
Tratamiento
Afecciones complicantes del hipotiroidismo
Las afecciones complicantes producidas como una consecuencia de esta enfermedad endocrina son las siguientes:
Afecciones neurológicas
Enfermedad de la motoneurona inferior
Síndrome vestibular periférico
Parálisis laríngea
MegaesófagoAcciones endocrinas
Acciones cardiovasculares
SíNDROME DE CUSHING
El síndrome de Cushing canino es causado por la excesiva secreción de cortisol por la corteza adrenal, específicamente de la zona reticulada y fasciculada. La anormalidad subyacente puede hallarse dentro de la corteza adrenal (tumor adrenal funcional autónomo) o dentro de la hipófisis (tumor secretante de ACTH que sobrestimula la glándula adrenal). Es esencial conocer el origen del desorden productor del síndrome de Cushing para realizar el tratamiento.
Fisiología del eje hipotálamo-pituitario-adrenal
Normalmente el hipotálamo secreta hormona liberadora de corticotropina (CRH) dentro del sistema portal hipotálamo-pituitario y la CHR estimula la secreción de ACTH desde las células corticotrofas del lóbulo anterior de la pituitaria a la circulación general. La ACTH causa la liberación de cortisol desde la glándula adrenal. La CRH y la ACTH están bajo el control negativo por el cortisol, así cuando el cortisol aumenta, la secreción de CRH y ACTH disminuye.
Existe también otra relación entre la pituitaria y el hipotálamo que controla la secreción de ACTH. Las neuronas del hipotálamo que contienen dopamina interaccionan con las células que contienen ACTH en el lóbulo intermedio de la pituitaria. En este caso, asimismo el hipotálamo ejerce un control negativo debido a que la liberación de dopamina resulta en una inhibición tónica de la secreción de ACTH. Además el lóbulo intermedio no se halla bajo el control negativo por los glucocorticoides.
Aproximadamente el 80% al 85% de los síndromes de Cushing son causados por tumores pituitarios secretantes de ACTH; de éstos aproximadamente 12 a 30% se originan del lóbulo intermedio y la remanente se origina en el lóbulo anterior. El tratamiento del síndrome de Cushing idealmente deberá estar dirigido a la anormalidad subyacente (secreción de ACTH en el hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria y a la secreción de cortisol en el tumor adrenal). No existe medicación que pueda afectar claramente la función del lóbulo anterior, por ello los animales que poseen un tumor son tratados con medicación que inhibe la secreción de cortisol. Los animales con tumores en el lóbulo intermedio pueden ser tratados con agentes que aumentan la secreción de dopamina o los niveles de dopamina en el hipotálamo.
Diagnóstico
El hiperadrenocorticismo es una condición clínica causada por una persistente y alta concentración de cortisol circulante en sangre. Es común en perros de más de 6 años de edad. El 75% de los perros afectados posee 9 años, de éstos el 80 al 85% poseen hiperadrenocorticismo dependiente de la hipófisis (HDH) y el resto tumores adrenales hipersecretantes. El hiperadrenocorticismo también ocurre en forma iatrogénica.
La evaluación del paciente es esencial para arribar a un diagnóstico correcto. Para ello se tendrán en cuenta los siguientes items: historia y examen físico, exámenes rutinarios de laboratorio, radiografías, exámenes específicos hormonales.
Test de estimulación con ACTH, éste permite medir la respuesta de las glándulas adrenales a una estimulación máxima con ACTH. Este test es el único que puede detectar el hiperadrenocorticismo iatrogénico y los animales afectados se caracterizan por presentar bajas concentraciones basales de cortisol y escasa o ninguna respuesta a la ACTH. También es de utilidad para monitorear la respuesta terapéutica al mitotane y al ketoconazol.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL ENTRE TUMORES DEPENDIENTES DE LA HIPOFISIS Y POR TUMOR ADRENAL
La determinación de la causa productora del hiperadrenocorticismo es esencial para planear un tratamiento adecuado y para formular un pronóstico. Las pruebas para diferenciar estas dos etiologías incluyen al: test de supresión con dexametasona a bajas dosis, test de dexametasona a dosis altas, ecografía, tomografía o resonancia magnética de abdomen y cráneo.
Test de supresión con dexametasona en dosis baja, ésta ayuda a discriminar entre hiperadrenocorticismo dependiente de la hipófisis (HDH) y dependiente a un tumor adrenal (TA) cuando se extrae sangre entre las 4 y las 8 horas después de la administración de una dosis baja de dexametasona (0,01 o 0,015 mg/kg). Los criterios a tener en cuenta en el diagnóstico de HDH en estos pacientes es la disminución en los valores de cortisol en alguno de los siguientes valores: (1) menores que los correspondientes a las 4 horas, (2) menores del 50% de los valores basales a las 4 horas o (3) menores del 50% de los valores basales a las 8 horas.
Test de supresión con dexametasona en altas dosis, la producción de hormona corticotrópica por tumores pituitarios es suprimida por feed-back negativo si se emplea una dosis alta de dexametasona y como resultado también se suprime la concentración plasmática de cortisol. La supresión de cortisol no ocurre cuando la causa de hiperadrenocorticismo es un tumor adrenal.
El protocolo recomendado es administrar dexametasona 0,1 mg/kg EV, las muestras de sangre para determinación de cortisol se extraerán antes de la descarga de dexametasona y después de 8 horas de ocurrida la misma. La supresión por debajo de 50% del valor basal es diagnóstico de HDH. No obstante, 15 a 25% de los casos de HDH son resistentes a esta prueba necesitándose otras para su confirmación.
Hiperadrenocorticismo dependiente de la hipófisis
La edad media para la presentación del HDH en caninos es alrededor de los 10 años de edad. Las razas más frecuentemente afectadas son Caniches, Dachshunds y Beagles aunque también se ha reportado en Ovejeros alemanes, Boxers y Boston terriers.
Los tumores pituitarios pueden ser microscópicos o bien macroscópicos, benignos, malignos, secretorios de ACTH y ocurren en el 10 al 100% de los pacientes con HDP.
El tumor pituitario mayor de 10 mm en diámetro es en ocasiones llamado macroadenoma.
La silla turca del perro es incompleta por delante, por lo tanto la proliferación del tumor se efectúa hacia dorsal en contraste a la extensión ventral observada en los seres humanos. Esto es de importancia pues los caninos con HDH secundaria a macrotumores hipofisiarios se producen anormalidades neurológicas además de las clásicas endocrinológicas.
Hiperadrenocorticismo por tumor adrenal
Los tumores adrenales son la causa subyacente de aproximadamente el 15% de los casos naturales de hiperadrenocorticismo. Asimismo cerca de la mitad de estos tumores malignos han presentado metástasis en el momento del diagnóstico.
Tratamiento
Los tumores adrenocorticales pueden ser tratados con cirugía, mitotane, ketoconazol o una combinación de estos.
- Cirugía: la remoción quirúrgica es el tratamiento de elección en perros con adenoma adrenal o pequeños carcinomas, debido a que esta cirugía es frecuentemente curativa en estos casos. La adrenalectomía por otro lado es un procedimiento dificultoso con las posibles complicaciones que pueden presentarse, que en ocasiones terminan en la muerte.
Durante y después de la cirugía deben administrarse grandes dosis de glucocorticoides para prevenir el rápido desarrollo de insuficiencia adrenal, debido a que la glándula adrenal contralateral se halla atrofiada. Se administra dexametasona (0,1 a 0,2 mg/kg) EV inmediatamente después de la cirugía y después cada 6 a 8 horas en el período post-quirúrgico inmediato. También se administrará una solución polielectrolítica (Sol. Ringer lactato) en dosis de 10 mg/kg/hora durante la anestesia, cirugía y período post-quirúrgico.
Las complicaciones más severas que pueden presentarse después de la cirugía son: paro cardíaco, tromboembolismo pulmonar, fallo renal, neumonía, pancreatitis y síndrome de Addison.
- Ketoconazol: inhibe la esteroidogenesis adrenal y gonadal a través del bloqueo enzimático y desde luego bloquea la producción de cortisol disminuyendo rápidamente la concentración sérica de éste en muchos perros con hiperadrenocorticismo. La droga puede ser efectiva tanto en la enfermedad dependiente de la hipófisis como de la glándula adrenal. En muchos perros la enfermedad puede ser controlada con 10 mg/kg cada 12 horas. Los efectos adversos asociados con la administración de ketoconazol son poco comunes e incluyen anorexia, vómitos, diarrea, elevación pasajera de las enzimas hepáticas y hepatopatía idiopática. También puede inducirse hipocorticismo, aunque éste revierte al suspender la medicación.
- Mitotane: la clave del tratamiento del síndrome de Cushing es el mitotane (o,p´-DDD, Lysodren MR) un derivado del DDT, el que actúa causando una necrosis selectiva de la zona fasciculada y reticular de la corteza adrenal en perros normales y en aquellos con síndrome de Cushing. Debido a que la zona glomerulosa es relativamente resistente a los efectos citotóxicos del mitotane, la secreción de aldosterona es preservada.
El protocolo para la administración de mitotane es dividido en 2 fases: inducción y mantenimiento.
INDUCCIÓN
La dosis de carga es de 40 a 50 mg/kg dividido en dos dosis diarias. En perros pequeños la división de la dosis puede ser imposible de realizarse (500 mg por comprimido), por lo tanto se da en una sola toma. Las dosis mayores de 50 mg/kg/día aumentan el riesgo de una completa deficiencia de cortisol. La inducción debe ser terminada después de un máximo de 8 días o cuando el apetito disminuye, se presentan cuadros de diarrea o vómitos, el paciente presenta decaimiento o bien la ingestión de agua cae a menos de 60 ml/kg/día. Durante esta fase debe controlarse estrechamente al paciente advirtiendo a sus dueños sobre la peligrosidad de una sobredosis.
Cuando los signos sugieren que la inducción se ha completado la función adrenal deberá controlarse mediante la realización de un test de estimulación con ACTH. Si los signos de síndrome de Cushing no han cambiado el tratamiento debe continuarse hasta conocerse los resultados del test de ACTH o bien se suspende el tratamiento hasta tener los resultados.
Los efectos adversos en orden de importancia son los siguientes: debilidad (14%), vómitos (12%), anorexia (8%), diarrea (7%) y/o ataxia (1%). Estos efectos se deben a la caída brusca de los niveles de cortisol resolviéndose rápidamente mediante la suspensión de la droga o la administración de prednisolona (muchos animales muestran respuesta clínica a los corticoides dentro de las 2 a 3 horas. Si después de 14 días no hay respuesta, ciertos factores pueden ser los culpables de esta circunstancia.
Factores que contribuyen a la resistencia al mitotane
Tumores adrenales: estos tumores son altamente resistentes al mitotane.
Resistencia inherente al mitotane: algunos perros con hiperadrenocorticismo dependiente de la hipófisis pueden requerir tratamientos de 30 a 60 días en dosis de 100 a 150 mg/kg/día.
La dosis de inducción es demasiado baja.
Rápida metabolización de la droga: ocurre en caso de animales que reciben conjuntamente fenobarbital, pues esta droga estimula las enzimas microsómicas hepáticas acelerando el metabolismo del mitotane.
Pobre utilización: asegurarse que la droga se administre con comida, especialmente si esta contiene lípidos
Diagnóstico incorrecto/S. de Cushing iatrogénico: ninguna de estas dos circunstancias responden a la administración de la droga.
Administración no correcta de la droga: el propietario del animal no administra la droga como se lo ha indicado.
La administración de prednisolona (0,2 mg/kg/día) durante la fase de inducción puede ser una medida prudente para evitar caer en crisis addisonianas. Debe tenerse en cuenta no administrar esta droga o hidrocortisona 24 horas antes de efectuar el test de ACTH.
Diabetes mellitus concomitante- si el paciente presenta concurrentemente una diabetes por insulino-resistencia secundaria a glucocorticoides, la administración de mitotane puede alterar esta insulino resistencia. Por ello, debe tenerse cuidado de esta circunstancia si el paciente se halla bajo tratamiento con insulina. El paciente debe ser controlado estrechamente para evitar caer en cuadros de hipoglucemia que pueden ser fatales. También se ha recomendado la administración de prednisolona (0,4 mg/kg PO) en los pacientes con diabetes mellitus y síndrome de Cushing que reciben mitotane.
Complicaciones y enfermedades concurrentes asociadas con hiperadrenocorticismo
El hiperadrenocorticismo canino espontáneo es una enfermedad caracterizada por la presencia de una gran variedad de signos clínicos y alteraciones bioquímicas que resultan por la exposición de elevadas concentraciones de glucocorticoides. El aumento de la cortisolemia generalmente produce signos clínicos asociados con hiperadrenocorticismo de tal gravedad que puede enmascarar a serias complicaciones de la enfermedad. Así por ejemplo, la presencia de polidipsia-poliuria puede oscurecer otras causas productoras de este síndrome, tales como pielonefritis o diabetes mellitus. Si bien cuando recibimos un paciente con hiperadrenocorticismo este parece estar "saludable" pueden existir conjuntamente otras importantes afecciones, tales como: pielonefritis, diabetes mellitus, hipertensión sistémica, pancreatitis, fallo cardíaco congestivo, glomerulonefritis, tromboembolismo pulmonar, disfunción neurológica secundaria en casos avanzados de grandes tumores pituitarios, miopatía degenerativa o insuficiencia de glucocorticoides después del tratamiento con mitotane. Estas complicaciones pueden actuar por mucho tiempo y llevar a la muerte del paciente.
- Complicaciones asociadas a la administración de mitotane:
El mitotane (o,p´DDD) es la droga más frecuentemente usada en el manejo del hiperadrenocorticismo dependiente de la hipófisis o de los tumores adrenales secretantes de cortisol. Su acción se basa en la destrucción y disminución en la secreción de cortisol por necrosis selectiva y atrofia de la zona fasciculada y reticular. Debido a que la zona glomerulosa es relativamente resistente a los efectos citotóxicos del mitotane, la secreción de aldosterona se mantiene normal.
Los efectos adversos del mitotane por sobredosis, no comprometen la vida no obstante deberán tenerse en cuenta cuando se lo administra. Esos efectos colaterales se caracterizan por debilidad, vómitos, anorexia, diarrea y ataxia. Los mismos resultan por la rápida caída de las concentraciones de cortisol o menos frecuentemente por los efectos adversos directos de la droga. Si los efectos adversos ocurren después de su administración debe presumirse que el efecto se relaciona al descenso del cortisol hasta probar lo contrario. Su administración debe ser suspendida inmediatamente y suministrarse glucocorticoides hasta tanto el paciente pueda ser reevaluado. Si se sospecha un efecto adverso directo por la droga, ésta debe ser disminuida en un 25 a 50% después que los signos de toxicidad se han resuelto. Raramente la droga puede producir signos relacionados al SNC. Estos incluyen ataxia, círculos y head pressing. Este síndrome inducido por la droga es pasajero (12 a 48 horas) y generalmente comienza después de 3 a 24 meses de tratamiento, respondiendo favorablemente al disminuir la dosis y darla más frecuentemente.
Debido a que el apetito es excelente en los perros con hiperadrenocorticismo, la aparición de anorexia durante la administración de mitotane sugiere sobredosis de esta droga. La administración de prednisolona 0,2 mg/kg diariamente durante la fase de carga parece prevenir o disminuir la severidad de los efectos adversos por mitigar la rápida caída del nivel de cortisol sérico.
Los desordenes inflamatorios subclínicos o alérgicos así como artritis degenerativa y alergia por pulgas pueden en ocasiones ser exacerbadas durante el tratamiento con mitotane. Menos frecuentemente los animales tratados por hiperadrenocortisismo desarrollan desordenes neoplásicos o inmunomediados como anemia hemolítica, trombocitopenia, mastositosis o linfosarcoma.
- Diabetes mellitus (DM):
Las alteraciones del metabolismo de la glucosa frecuentemente ocurre en perros con hiperadrenocorticismo. Aproximadamente el 40 al 60% de los perros tienen hiperglucemia en ayunas y la presencia de DM evidente en perros con hiperadrenocorticismo es de 10%. La insulino-resistencia en el hiperadrenocorticismo se caracteriza por la presencia de hiperinsulinemia endógena, ya sea ésta con glucemia normal o aumentada. Los factores que afectan el metabolismo de la glucosa en caninos con exceso de glucocorticoides incluyen aumento de la gluconeogénesis hepática y disminuida utilización de la glucosa por los tejidos periféricos a causa de una alteración en la unión a los receptores y de la respuesta intracelular a la insulina.
El diagnóstico de DM en un paciente con hiperadrenocorticismo evidente es generalmente diagnosticado por la presencia de una glucemia mayor de 250 mg/dl con glucosuria y/o cetonuria.
El diagnóstico de hiperadrenocorticismo por otra parte se hace difícil en perros con DM evidente debido a que muchos de los signos clínicos (polidipsia, poliuria, polifagia y hepatomegalia) son comunes en ambos desórdenes. Además el conteo de glóbulos blancos (leucocitosis) perfil bioquímico (aumento de la FAS, GPT y colesterol). El hiperadrenocorticismo deberá sospecharse en cualquier paciente diabético que tiene o posee pérdida de pelo en forma bilateral y simétrica, distensión abdominal, calcinosis cutis o signos clínicos sugestivos de exceso de cortisol. En muchos diabéticos con hiperadrenocorticismo no tratado puede producirse también resistencia a la insulina. Por lo tanto, debe considerarse la presencia de concurrente hiperadrenocorticismo en cualquier perro diabético que ha mantenido la hiperglucemia y glucosuria a pesar de administrar altas dosis de insulina (dosis mayores de 1,5 UI/Kg).
Los test específicos de diagnóstico deben realizarse para confirmar el hiperadrenocorticismo y diferenciar si éste se debe a hiperplasia adrenal dependiente de la hipófisis o a un tumor adrenal. Debe tenerse cuidado al analizar los resultados pues éstos pueden hallarse alterados por el stress de una DM pobremente controlada (falsos positivos). Por ello, no deben realizarse los test rutinarios para diagnosticar hiperadrenocorticismo hasta tanto la uremia y la cetonemia si están presente no se hallan estabilizado y no se halla logrado el control de la DM por al menos 2 semanas.
El tratamiento de esta combinación de afecciones endócrinas depende de la causa subyacente del hiperadrenocorticismo.
- Infecciones del tracto urinario y urolitiasis:
La infección del tracto urinario (incluyendo la pielonefritis) y la urolitiasis (generalmente de estruvita, de oxalato de calcio o de fosfato) son problemas comunes asociados al hiperadrenocorticismo. La disminución en la resistencia a las infecciones puede resultar por inhibición en la migración de los neutrófilos y de los macrófagos hacia las zonas afectadas inducida por glucocorticoides. Las infecciones crónicas predisponen a la urolitiasis de estruvita, asimismo el aumento en la excreción de calcio asociada con el exceso de cortisol predispone a la formación de los urolitos de oxalato. Los signos clínicos incluyen a la polaquiuria, disuria y hematuria. Muchos de los animales afectados de enfermedades del tracto urinario bajo se presentan asintomáticos aún cuando presenten cálculos o una significativa bacteriemia, presumiblemente debido a los efectos antiinflamatorios del cortisol.
Las infecciones severas del tracto urinario bajo pueden aumentar la posibilidad de infecciones ascendentes (pielonefritis) y el fallo renal. La pielonefritis deberá ser sospechada cuando las infecciones del tracto urinario no pueden ser eliminadas con un tratamiento antibacteriano adecuado basado en urocultivos y test de sensibilidad. La pielonefritis es mejor diagnosticada mediante biopsia renal, ecografías, etc.
- Pancreatitis aguda:
Frecuentemente los caninos con hiperadrenocorticismo tienen insuficiencia tricúspide o mitral compensada. Aunque poco frecuentemente la sobrecarga de volumen por exceso de cortisol y aumento de la presión arterial sistémica puede causar descompensación y fallo cardíaco congestivo. En estos casos el control de la enfermedad endocrina es suficiente como para controlar la afección cardíaca.
- Tromboembolismo pulmonar
El tromboembolismo pulmonar es unan seria complicación del hiperadrenocorticismo que frecuentemente lleva a la muerte del paciente. Las condiciones que predisponen a la trombosis y tromboembolismo son el estasis o turbulencia vascular, la injuria endotelial y la hipercoagulabilidad. Los perros con hiperadrenocorticismo no tratado poseen aumento en la concentración de los factores dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X) si se los compara con caninos normales. El aumento en la síntesis hepática de factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, síntesis de plaquetas y liberación del factor V juegan un rol importante en la hipercoagulabilidad de los perros con Cushing.
No existen signos patognomónicos de esta afección aunque los animales afectados desarrollan signos de distress respiratorio de comienzo agudo (taquipnea, cianosis y disnea).
Las radiografías torácicas pueden aparecer normales en estos pacientes. Por otra parte, los cambios radiográficos incluyen: efusión pleural, infiltrados pulmonares, aumento del diámetro de las arterias pulmonares, disminución en la vascularisación de los lóbulos pulmonares afectados y aumento de la vascularidad de los lóbulos sin trombosis.
El tratamiento de la trombosis pulmonar en caninos con hiperadrenocorticismo se basa en estudios realizados en humanos, descanso en jaula, oxigenoterapia, administración de anticoagulantes y cuidados intensivos. La heparina es el soporte principal del tratamiento de esta afección siendo también efectiva para prevenir la reembolización. El tratamiento con heparina comienza con la administración de bolos (10 a 200 U/kg) seguido por dosis de mantenimiento (250 U/kg cada 6-8 horas).
Debido a que el pronóstico del tromboembolismo pulmonar es de reservado a grave, las dosis profilácticas de heparina pueden ser de utilidad en perros que presentan Cushing con tendencia a la trombosis.
Fuente: http://www.portalveterinario.com
